S3 Leitlinie Nierenzellkarzinom 2015

Kapitel 7: Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Autor: Redaktion|Veröffentlicht am 23. September 2016|Aktualisiert am 06. April 2017

Kapitel 7.8: Kombinationstherapie

Kombinationstherapie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

7.12 Evidenzbasierte Empfehlung
Empfehlungsgrad A
Level of Evidence 2+
Eine Kombinationstherapie mit zwei zielgerichteten Therapien soll derzeit nur innerhalb von klinischen Studien durchgeführt werden.
Literatur: [339-344]
starker Konsens

Hintergrund

Die Kombination divergenter Wirkmechanismen kann sinnvoll sein, um Resistenz-mechanismen zu überwinden oder um bei synergistischen Effekten eine höhere Wirk-samkeit als in der Monotherapie zu erzielen. Prinzipiell sollten Kombinationen nur Pa-tienten in zumindest gutem Allgemeinzustand angeboten werden mit Fokus auf die Erstlinienbehandlung, da in dieser Therapiephase der Zustand des Patienten noch recht gut ist. Hierbei ist auf eine ausreichende Wirksamkeit bei tolerabler Toxizität zu achten. Einzige bisher zugelassene Kombination ist wie bereits in Kapitel 5.5. erwähnt Bevacizumab/Interferon-α in der Erstlinienbehandlung bei Patienten mit gutem oder in-termediärem Prognosewert [287, 288].

7.8.1 Kombinationen mit Zytokinen

Bereits im einleitenden Kapitel 5.4. wurden verschiedene Kombinationen mit Zytokinen, vor allem mit Interferon-α und Interleukin-2 beschrieben. Hierbei zeigte sich gegenüber der Monotherapie in den retrospektiven Studien eine etwas höhere Remissionsrate von 20 % gegenüber 10-15 %. Dies bestätigte sich auch in einer randomisierten Phase-III-Studie von Negrier et al. ohne sicheren Überlebensvorteil für die Kombination dieser beiden Substanzen [345]. Auch in einer weiteren Studie zu Patienten mit über-wiegend intermediärem Prognosetyp konnte kein Überlebensvorteil für diese Kombination demonstriert werden [319]. Eine randomisierte Phase-III-Studie zu der Kombination Interferon-α plus Thalidomid verlief ebenfalls negativ im Vergleich zu Interferon-α allein und zwar in Bezug auf alle Effektivitätsendpunkte [346]. Diese Studie ist bis heute nicht publiziert worden. Zudem enttäuschte die Chemoimmuntherapie Interleukin-2, Interferon-α und 5-FU vs. Interferon-α allein, wie in Kapitel 5.4. beschrieben in der bis dahin größten randomisierten Phase-III-Studie zum fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom [303].

7.8.2 Kombinationen mit TKI

TKIs wie Sunitinib, Sorafenib oder Pazopanib in Kombination mit mTOR-Inhibitoren scheiterten bereits in der Phase I aufgrund von Toxizitätsproblemen und daher not-wendigen Dosisreduktionen beider Kombinationspartner. Die dadurch eingebüßte Effektivität erschien im Vergleich zur Monotherapie nicht erfolgversprechend, sodass dieser Weg rasch verlassen wurde. TKIs wurden auch mit Zytokinen kombiniert, allerdings liegen hierzu maximal Phase-II-Daten vor. Ebenso wurde bisher eine placebokontrolliert-randomisierte dreiarmige Phase-II-Studie zu Sorafenib und dem Angiopoetininhibitor AMG386 publiziert ohne zusätzlichen Benefit für diese Kombination in zwei unterschiedlichen Dosisstufen gegenüber Sorafenib/Placebo [339]. Kombinationen mit dem PD1-Inhibitor Nivolumab befinden sich in Phase II nach recht vielversprechenden Daten in den Phase-I-Studien [347].

7.8.3 Kombinationen mit Bevacizumab

Neben der zugelassenen Kombination Bevacizumab/Interferon-α (s. Kapitel 5.5.) wur-den weitere Kombinationen mit Bevacizumab in randomisierten Studien getestet. In der sogenannten TORAVA-Studie, einer dreiarmigen randomisierten Phase-II-Studie, wurde die Kombination Bevacizumab/Temsirolimus gegen Bevacizumab/ Interferon und Sunitinib allein getestet. Hierbei erwies sich Bevacizumab/ Temsirolimus als deutlich zu toxisch ohne Verbesserung der Effektivitätsparameter [340]. Ähnliche enttäuschende Ergebnisse waren auch in der sogenannten RECORD2-Studie (Bev/Eve vs. Bev/IFN), einer großen randomisierten Phase-II-Studie, und der INTORACT-Studie (Bev/Tem vs. Bev/IFN), einer randomisierten Phase-III-Studie, zu verzeichnen, wobei insbesondere die schwerwiegende Stomatitis unter der Kombination Bev/mTOR-Inhibitor eindeutig häufiger auftrat im Vergleich zu Bev/IFN [341-343]. Den präklinisch nachgewiesenen Synergismus zwischen PD-L1- und VEGF-Inhibition soll eine angelaufene dreiarmige randomisierte Phase-II-Studie demonstrieren mit den Armen PD-L1-Antikörper (MPDL3280A) allein vs. Bev/PD-L1-AK vs. Sunitinib (NCT01984242).

7.8.4 Kombinationen mit mTOR-Inhibitoren

Temsirolimus wurde, wie in Kapitel 5.5 bereits beschrieben, in einer dreiarmigen randomisierten Phase-III-Studie bei Patienten mit intermediärer und ungünstiger Prognose nach Motzer in Kombination mit Interferon-α oder allein gegen Interferon-α geprüft mit Nichtüberlegenheit gegenüber Temsirolimus allein bezüglich der Effektivitätsendpunkte Remissionsrate, progressionsfreies und Gesamtüberleben [286]. Kombinationen mit Bevacizumab (Everolimus oder Temsirolimus) oder VEGFR-TKI wurden bereits in den Kapiteln 5.7.2 und 5.7.3 beschrieben. Aufgrund von Toxizitätsproblemen und fehlendem zusätzlichem klinischem Benefit scheint nur die Kombination Tivozanib/mTOR-Inhibitor eine gewisse Zukunft zu haben, jedoch wird die Substanz Tivozanib aufgrund einer gescheiterten Zulassungsstudie in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom nicht mehr weiterverfolgt [344, 348].