S3 Leitlinie Nierenzellkarzinom 2015

Die organerhaltende Operation hat sich als Therapieoption beim Nierenzellkarzinom etabliert. Zur Vermeidung von relevanten Blutungen werden hierbei häufig die renalen Gefäße passager abgeklemmt. Dadurch kann die Sicht bei der Resektion des Tumors verbessert werden. Eine komplette Ischämie hat jedoch einen Abbruch der Sauerstoffzufuhr des renalen Gewebes zur Folge. Hierbei kann es zum Einsetzen einer anaeroben Glykolyse mit Gewebsazidose kommen. Die Folge können Gewebsödeme, Ruptur der Zytoplasmamembran und Schädigung der Mitochondrien sein. Hiervon sind vor allem die Tubuluszellen betroffen.

Nach Freigabe der Perfusion kann es zu dem sogenannten Reperfusionsschaden (ungebremster Kalziumeinstrom in die Zelle, Bildung von Sauerstoffradikalen, fehlende Radikalfänger, Freisetzung von „tumor necrosis factor“ [TNF] u. a.) kommen.

Generell werden bei der Nierenteilresektion drei Vorgehensweisen unterschieden:

• Warme Ischämie
• Kalte Ischämie
• Keine Ischämie

Mit der sich ausweitenden Indikationsstellung zur Teilnephrektomie zum Erhalt der Nierenfunktion (siehe Kapitel 6.1.) stellt sich die Frage, ob durch Anwendung von temporärer Ischämie im Rahmen dieses Vorgehens eine Schädigung der Niere verursacht wird und wenn ja, wie diese Schädigung möglichst minimiert werden kann.

So banal und intuitiv beantwortbar diese Frage auf den ersten Blick erscheinen mag, ist die Evidenz zur Klärung in der Literatur niedrig und zudem widersprüchlich. Die in aktuellen Studien regelmäßig zitierten Arbeiten zu den pathophysiologischen Grundlagen stammen überwiegend aus den 70er und 80er Jahren. Zudem entstanden sie nicht auf der Basis von tumorchirurgischen Interventionen, sondern offener Stein-Operationen, wie z. B. die häufig zitierte Arbeit von Novick 170. Bei Kollektiven mit Nierentumoren ist jedoch häufig zu beobachten, dass bereits präoperativ eine deutliche Verminderung der Nierenfunktion vorhanden ist 171,172.

Die in der hier durchgeführten Primärrecherche identifizierten Publikationen sind fast ausnahmslos retrospektiver Natur. Ferner wird in den meisten Arbeiten die errech¬nete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder auch nur der alleinige Serum-Kreatininwert als Messgröße zur Beschreibung des Nierenfunktionsverlustes angewendet. Beeinflusst durch diverse Kofaktoren sind jedoch beide Parameter zur Detektion insbesondere niedriggradiger Schädigungen bekanntermaßen unpräzise. Dies gilt wegen der Kompensationseffekte im verstärkten Maße für Studien bei Patienten mit vorhandener kontralateraler Niere. Die wesentlich präzisiere Beurteilung per seitengetrennter Nierenfunktionsszintigraphie fand nur in wenigen Arbeiten Anwendung, z. B. 173,174. Wang et al. konnten durch diese Untersuchungsmethode zeigen, dass die Ischämiezeit signifikant mit der Verminderung der Nierenfunktion der operierten Niere korreliert 175. Die glomeruläre Filtrationsrate verminderte sich ipsilateral im untersuchten Kollektiv um 32 %, gleichzeitig erhöhte sich kompensatorisch aber die Funktion der kontralateralen Niere um 12 %. Somit war die Gesamt-Nierenfunktion nach im Schnitt einem Jahr nur um 13 % vermindert. Die warme Ischämiezeit (WIT) war nicht mehr signifikant mit dem Gesamt-Funktionsverlust korrelierend, obwohl sie für die reine Betrachtung der operierten Seite den stärksten unabhängigen Risikofaktor in der multivariaten Analyse darstellte.

Eine Vielzahl der im Rahmen der Recherche identifizierten Publikationen behandeln als Fragestellung den Vergleich verschiedener Operationsmethoden und Zugangswege, wie z. B. Vergleiche offener mit roboterassistierten (RAPN) oder laparoskopischen (LPN) Teilnephrektomien (z. B. 176-178). Die Betrachtung der Nierenfunktion in Zusammenhang mit der Ischämiezeit (WIT) stellt in diesen Arbeiten i. d. R. nicht das primäre Untersuchungsziel da. Infolgedessen ist auch die Erfassung der Variablen zum Teil unpräzise (z. B. kein definierter Zeitpunkt für die postoperative Messung der Nierenfunktion), was für die Auswertungen ein hohes Risiko für „confounding biases“ bedingt.

Auf der anderen Seite ist durch geringe Stichprobengrößen im niedrig zweistelligen Bereich die Validität der Aussagen einiger Studien zu hinterfragen. Studien wie beispielsweise die von Bhayani et al. oder Kane et al. beschreiben, dass auch bei WIT von mehr als 30 min. (max. 55 min.) keine signifikant höhere Verminderung der eGFR im Vergleich zur fehlenden Ischämie zu erwarten ist 179,180. Kritisch hier ist die Tatsache, dass die Gruppen mit langer Ischämiezeit nur 28 bzw. 15 Patienten umfassten und ggf. das Signifikanzniveau allein hierdurch nicht erreicht wurde. Diese methodische Schwäche gilt allerdings auch für einige Arbeiten, die einen Zusammenhang zwischen WIT und Nierenfunktionsverlust nachweisen konnten (z. B. 181,182).

Die Dauer der renalen Ischämie ohne Kühlung der Niere wurde in den vergangenen Jahren sehr unterschiedlich bewertet. 1964 wurde von einer maximalen Klemmzeit der Nierenarterie von 11 Minuten ausgegangen. Die Dauer von 18 Minuten würde zu einer partiellen Schädigung der Niere führen. Die in den 80er Jahren durch A.C. Novick festgelegte Grenze von 30 Minuten wurde für einige Jahrzehnte akzeptiert 170. 2008 konnten Lane und Mitarbeiter bei Patienten mit Einzelniere eine obere Grenze von 20 Minuten feststellen 183. Diese Ergebnisse basieren auf einer retrospektiven Datenerhebung. Mitarbeiter dieser Arbeitsgruppe publizierten 2010 anhand von 362 Patienten mit Einzelniere, dass jede Minute der warmen Ischämie einen relevanten Einfluss auf die GFR haben kann und somit die Ischämie möglichst gering gehalten werden sollte („Every Minute Counts“) 184. Jede Minute warme Ischämie war vergesellschaftet mit einem 6%igen Anstieg eines akuten Nierenversagens (HR 1,06, p < 0,001) und einem 4%igen Anstieg eines Grad-IV–Nierenversagens (HR 1,04, p=0,03). Wird jedoch die Quantität des verbliebenen Nierengewebes berücksichtigt (großer Tumor, wenig verbleibendes Nierenparenchym, lange Ischämie vs. kleinen Tumor, hohen Anteil gesundes Parenchym, kurze Ischämie), spielt die Dauer der warmen Ischämie nur noch eine geringere Rolle und wird von Campbell mit maximal 25 Minuten angegeben 185. Einen wesentlichen Einfluss auf die GFR hat zudem die postoperative Nierenatrophie nach Nierenteilresektion, die bei einer warmen Ischämie über 40 Minuten ausgeprägter ist 186.

Bei großen, komplexen Tumoren oder mehreren Tumoren mit einer zu erwartenden Ischämie über 25 Minuten wird zum besseren Erhalt der GFR eine kalte Ischämie empfohlen 187. Diese kann durch Oberflächenkühlung (mindestens 10 Minuten, zu erwartender Temperaturabfall auf 15-20 °C), eine Perfusion in situ (Ringer-Laktat-Lösung 4 °C für ca. 10 Minuten) oder ex situ erfolgen, wobei die ex-situ-Perfusion nur bei ausgewählten Tumoren erforderlich ist 188-190.

Kleinere, peripher gelegene Tumore werden meist auch bei guter Kontrolle der Hämostase ohne Ischämie reseziert. Aufgrund der Hypothese, dass jede Minute der Ischämie zählt, wurde 2011 die Technik der „Zero-ischemia“ von Gill und Mitarbeitern vorgestellt [191]. Insbesondere bei zentralen, hilären Tumoren kann meist ein Gefäß dargestellt werden, welches selektiv den Tumor perfundiert. Voraussetzung hierzu ist eine exakte präoperative Bildgebung mit Gefäßrekonstruktion. Das blutzuführende Gefäß des Tumors wird intraoperativ aufgesucht, selektiv unterbunden, die Durchblutung des Tumors wird mittels Sonographie oder Fluoreszenz kontrolliert und anschließend der Tumor reseziert. Diese selektive Ischämie kommt bei den laparoskopischen oder robotischen Techniken zur Anwendung.

Generell muss darauf hingewiesen werden, dass ein wiederholtes Abklemmen der Niere unbedingt zu vermeiden ist, da der Reperfusionsschaden durch das Einströmen von oxygeniertem Blut zur Bildung von freien Radikalen führt und es dadurch wieder-um zur Nekrosebildung kommen kann [192].

Borofsky et al. zeigten in einer matched-pair-Analyse von je 27 roboterassistierten PN-(RAPN)Patienten mit oder ohne Ischämie, dass bis 30 Tage nach der Operation die Pa-tienten mit WIT eine signifikant schlechtere eGFR aufwiesen (-14,9 % vs. -1,8 %) [193]. George et al. konnten Ähnliches für einen längeren Nachbeobachtungszeitraum (6 Mo-nate) ermitteln. Die untersuchten 150 LPN-Patienten ohne Ischämie hatten einen signi-fikant geringeren eGFR-Verlust als die 189 Patienten mit WIT im Rahmen der LPN (-6 % vs. -11 %). Dies galt insbesondere für Patienten mit einer WIT > 30 Minuten [194].

Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch die Studien von Kopp et al. und Thompson et al., die beide eine signifikant höhere Rate an Niereninsuffizienzen unterschiedlicher Graduierung in den Gruppen mit WIT (n=164 bzw. 362) im Vergleich zu Patienten ohne Ischämie (n=64 bzw. 96) nachwiesen [172, 195].

Rais-Bahrami et al. ermittelten, dass das Serum-Kreatinin in der Gruppe der in Ischämie operierten Patienten (n=264) 6 Monate postoperativ signifikant höher war als in der Kontrollgruppe, die ohne Ausklemmen operiert worden war (n=126) [196].

Keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des Kreatininwertes in Zusammenhang mit der Anwendung oder dem Verzicht auf Ischämie beobachteten Kane et al. bei 15 bzw. 12 Patienten [180].

Bei Krane et al. waren bessere eGFR-Werte bei den Patienten beobachtet worden, die eine RAPN ohne Ischämie erhalten hatten. Bei auch hier kleiner Gruppengröße waren die Unterschiede jedoch nicht signifikant [181].

Bei ebenfalls kleinen Kohorten (n=35 vs. 9) beschreiben Vricella et al. in einer prospek-tiven Studie, dass die Anwendung oder der Verzicht auf warme Ischämie (Median 26 min.) im Rahmen einer LPN zum Zeitpunkt der Entlassung und nach 3 Monaten keinen signifikanten Unterschied in den Kreatininwerten ergeben hatte [197].

Zwei der recherchierten Studien befassen sich mit einem retrospektiven Vergleich von Patienten, die entweder eine Radiofrequenzablation (RFA, ohne Ischämie) oder eine PN in warmer Ischämie erhalten hatten. Bei O‘Malley et al. war bei einer matched-pair-Analyse kein Unterschied hinsichtlich des postoperativen Kreatininwertes ermittelt worden. Die Gruppengröße betrug hier jedoch nur jeweils 15 Patienten [198]. Raman et al. konnten zu allen Nachbeobachtungszeitpunkten (3 Monate, 12 Monate und letztes Follow-up) einen signifikanten Unterschied in der eGFR zu Ungunsten der 42 in kal-ter Ischämie (Median 27 min.) offen partiell nephrektomierten Patienten feststellen. Das RFA-Kollektiv umfasste hier 47 Patienten, in beiden Gruppen waren ausschließlich Patienten mit Einzelnieren-Situation eingeschlossen [171].

Insgesamt sind wir der Auffassung, dass in der Gesamtschau der recherchierten Litera-tur die Daten ausreichend belegen, dass die Anwendung von Ischämie im Rahmen ei-ner Teilnephrektomie zu einem Nierenfunktionsverlust führen kann und folglich, so-fern möglich, möglichst kurz gehalten werden sollte. Die Angabe eines exakten Zeitli-mits ist aufgrund der vorhandenen Literatur nicht möglich.

In einer Multicenterstudie wurden insgesamt 660 Patienten mit Einzelnierensituation verglichen, von denen 300 einer offenen PN in kalter, der Rest in warmer Ischämie unterzogen worden waren. Trotz signifikant längerer medianer Ischämiezeit (45 vs. 22 min.) in der Gruppe mit kalter Ischämie war kein signifikanter Unterschied in der eGFR-Minderung zu beobachten [199]. In einer multivariaten Analyse der Risikofaktoren für die Kurz- und Langzeitergebnisse hinsichtlich der Nierenfunktion konnte bei Ischämiezeiten > 30 min. für die Kombination mit kalter Ischämie ein protektiver Effekt ermittelt werden. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt die retrospektive Analyse von Marszalek et al., die 100 LPN in warmer Ischämie mit 100 offenen PN in vorwiegend kalter Ischämie per matched-pair-Analyse verglichen [157]. Trotz der längeren medianen Ischämiedauer in der offenen Gruppe (31 vs. 23 min.) war die postoperative eGFR in dieser Gruppe signifikant besser. Nach im Mittel 3,6 Jahren war zwischen den Gruppen kein Unterschied mehr festzustellen.

In einer retrospektiven, multivariaten Analyse ermittelten Shikanov et al. die Kühlung der Niere während der Ischämie als protektiven Faktor für den postoperativen Funktionserhalt [200]. Auch hier verliert sich im weiteren Follow-up (13 Monate) dieser Effekt aber und nur noch Tumorgröße und Diabetes mellitus als Komorbidität blieben unabhängige Risikofaktoren. Es ist zu vermuten, dass dies durch kompensatorische Effekte der kontralateralen Niere, wie u. a. von Wang et al. untersucht, verursacht wurde (s.o.) [175].

Thompson et al. verglichen in einer dreiarmigen Studie ausschließlich Patienten mit Einzelniere, die entweder ohne (n=85), in kalter (n=174) oder in warmer Ischämie (n=278) operiert worden waren. Die retrospektiven Analysen zeigten, dass eine WIT > 20 min. oder eine kalte Ischämie > 35 min. mit einem signifikant höheren Risiko für ein akutes Nierenversagen assoziiert sind [201]. Während in der Gruppe mit warmer Ischämie auch im weiteren Verlauf adverse Endpunkte zwischen den Gruppen WIT > 20 min. vs. < 20 min. signifikant divergierten (z. B. chronische Niereninsuffi¬zienz 41 % vs. 20 %), war dies bei der kalten Ischämie für den untersuchten cut-off von 35 min. so nicht zu beschreiben.

Shen et al. zeigten in ihrer Arbeit, dass auch bei der kalten Ischämie zeitliche Limits bestehen und die Ausklemmdauer mit dem ipsilateralen Nierenfunktionsverlust nach 3 Monaten in der seitengetrennten Funktionsszintigraphie korreliert [202].

Somit konnten alle aus der Literaturrecherche hervorgegangenen Studien, die die kalte mit der warmen Ischämie verglichen hatten, einheitlich einen protektiven Effekt der kalten Ischämie bei längerer Ischämiedauer nachweisen. Wann jedoch die längere Is-chämie beginnt, kann aufgrund der vorhandenen Literatur nicht beantwortet werden.

Lane et al. konnten in einer Untersuchung an insgesamt 199 Patienten mit Einzel¬niere zeigen, dass die WIT neben dem Alter und der präoperativen Nierenfunktion ein unab-hängiger Prädiktor für die eGFR-Minderung darstellt [183]. Zu einem ähnlichen Ergeb-nis kommen Long et al. (n=381), bei denen statt des Alters die vorhandenen Komorbi-ditäten als weiterer Risikofaktor ermittelt wurden [203]. In der multivariaten Analyse von Lifshitz et al. waren eine WIT > 30 min. sowie der BMI, Geschlecht und Alter und das zusätzliche Abklemmen der Vene jeweils unabhängige Risikofaktoren für eine eGFR-Minderung am 1. postoperativen Tag ihrer 184 LPN-Patienten [204].

Hillyer et al. verglichen retrospektiv das Outcome von 18 RAPN-Patienten mit dem von 32 LPN-Patienten. Bei signifikant längerer WIT in der LPN-Gruppe (37 vs. 19 min.) war auch die eGFR einen Monat postoperativ in der LPN-Gruppe signifikant ver¬schlechtert (-37,4 % vs. -14,6 %) [182]. In einer weiteren Studie derselben Arbeits¬gruppe konnte für 26 Patienten mit Einzelniere, die einer RAPN mit einer medianen WIT von 17 min. un-terzogen worden waren, kein signifikanter Abfall der postoperati¬ven eGFR ermittelt werden (-15,8 %; p=0,13) [182]. Die Dauer der warmen Ischämie wird in der Literatur unterschiedlich bewertet und kann nicht einheitlich festgelegt werden.

Choi et al. beschrieben in ihrer Studie keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der eGFR zwischen ihrer LPN- (n=52) und der RAPN-Gruppe (n=48) bis 12 Monate postope-rativ, obwohl bei gleicher mittlerer WIT in ersterer in 62 % zusätzlich zur Arterie auch die Vene abgeklemmt wurde (RAPN-Gruppe: 25 %) [205]. Bei Lifshitz et al. war in mul-tivariater Analyse das zusätzliche Abklemmen der Vene ein unabhängiger Risikofaktor für eine eGFR-Minderung am 1. postoperativen Tag (Gesamtkollektiv: n=184) [204].

Als renoprotektive Maßnahmen werden folgende Substanzen diskutiert:

• Mannit (20 %, 1 ml/kg KG ca. 30 Minuten vor Ischämie; Anstieg des renalen Blutflusses, Absinken des renalen vaskulären Widerstandes; Reduktion der postischämischen Tubuluszellschwellung u. a.)
• Furosemid (10-20 mg als Bolus ca. 10 Minuten vor Ischämie)
• Heparin (1000-2000 IE vor Abklemmen der Gefäße)
• Enalaprilat (1,35 mg/60-100 kg KG ca. 30 Minuten vor Ischämie; verbesserte Reperfusion u. a.) [189, 206, 207].

Diese Ergebnisse basieren vor allem auf experimentellen Untersuchungen und retrospektiven Datenerhebungen. Hierzu liegen keine RCTs vor.