S3 Leitlinie Nierenzellkarzinom 2015

Kapitel 8: Therapie lokaler Metastasen

Autor: Redaktion|Veröffentlicht am 27. September 2016|Aktualisiert am 06. April 2017

Kapitel 8.2: Stellenwert lokaler Therapien in Abhängigkeit von Zeitpunkt und Lokalisation der Metastasierung

8.3. Evidenzbasierte Empfehlung
Empfehlungsgrad B
Level of Evidence 3
Bei metachroner Metastasierung sollten solitäre Befunde lokal therapiert werden. Bei kurativer Intention und kompletter Resektabilität sollte unabhängig vom Organsystem eine Operation erwogen werden. Zu Hirnmetastasen siehe auch Empfehlung 8.12. und 8.13.
Literatur für operatives Vorgehen: [365-367]
Literatur für Radiotherapie: [69, 368-374]
Konsens
8.4. Sondervotum von DEGRO und BVDST
Empfehlungsgrad B
Level of Evidence 3
Bei metachroner Metastasierung sollten solitäre befunde lokal therapiert werden.
Literatur für operatives Vorgehen: [365-367]
Literatur für Radiotherapie: [69, 368-374]
Konsens
8.5. Konsensbasierte Empfehlung
EK Bei einer Oligometastasierung in einem Organsystem und nicht komplett resektablen Metastasen oder Inoperabilität des Patienten sollte entweder eine hochdosierte externe Radiotherapie oder eine Radiochirurgie/Stereotaktische Radiotherapie durchgeführt werden. Hierbei sollte mit dem Patienten die Morbidität der Radiotherapie besprochen werden und ein eventueller Überlebensvorteil individuell abgewogen werden.
Konsens
8.6. Evidenzbasierte Empfehlung
Empfehlungsgrad B
Level of Evidence 3
Treten metachron mehrere Metastasen in nur einem Organsystem auf, sollte eine lokale Behandlung geprüft werden.
Literatur für operatives Vorgehen: [365-367]
Literatur für Radiotherapie: [69, 368-347]
Konsens
8.7. Evidenzbasiertes Statement
Level of Evidence 3 Der Stellenwert der lokalen Therapie bei synchroner oder metachroner Metastasierung in mehreren Organsystemen ist unklar.
Literatur für operatives Vorgehen: [375]
Literatur für Radiotherapie: [69, 374]
Konsens

Hintergrund

Stellenwert der Metastasenchirurgie und der stereotaktischen Radiotherapie/ Radiochirurgie

Zur Metastasenchirurgie oder Metastasenbestrahlung beim Nierenzellkarzinom liegen keine randomisierten Studien bezüglich Evaluation der lokalen Therapiekomponente vor. Die Datenlage basiert auf Beobachtungsstudien zum größten Teil retrospektiver Art. Dabei lassen sich Studien mit alleiniger Metastasenresektion/Metastasenbestrahlung und der Kombination von systemischer Therapie und lokaler Therapie nicht klar trennen.

Zur Metastasenresektion gibt es 3 größere retrospektive Serien aus den 90er Jahren, also aus der Zeit vor Einführung der Target-spezifischen Therapien. Kierney et al. berichteten über 41 Patienten mit metachroner Metastasierung im Median 27 Monate nach kurativer Nephrektomie. Es handelte sich in 20 Fällen um Lungenmetastasen, 10-mal um Weichteilmetastasen intraabdominell oder mediastinal, um 7 Hirnfiliae, 3 Schilddrüsenmetastasen und eine Hautmetastase. Eine komplette Resektion gelang in 36 der 41 Patienten (88 %), wobei 23 der 36 Patienten einzig eine solitäre Metastase aufwiesen. 50 % der Patienten erhielten adjuvante Therapien. Das mediane Überleben betrug 3,4 Jahre. Das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben lag bei 77 %, 59 % und 31 %. Einziger prognostisch ungünstiger Faktor war ein schlechterer Differenzierungsgrad der Metastasen gegenüber dem Primärtumor. Das Intervall bis zum Auftreten der Metastasen und die Anzahl der Metastasen waren prognostisch nicht von Bedeutung [365].

Kavolius et al. berichteten über 278 Patienten mit Rezidiv nach kurativer Nephrektomie. Bei 141 Patienten gelang eine komplette, bei 70 eine nur inkomplette Metastasenresektion. 67 Patienten unterzogen sich nicht-operativen Maßnahmen. Das 5-Jahresüberleben in diesen 3 Gruppen betrug 44 %, 14 % und 11 %. Prognostisch signifikant für ein langes Überleben waren ein Intervall bis zum Auftreten der Metastasen > 12 Monate, der Nachweis einer solitären Metastase und ein Alter < 60 Jahre. Die Überlebensraten nach wiederholter kompletter Metastasenresektion waren nicht schlechter als nach primärer Operation [366].

Van der Poel et al. berichteten über 152 Metastasenresektionen bei 101 Patienten. Es fanden sich Metastasen in der Lunge (n=54), im Knochen (n=42), in Lymphknoten (n=18), im Gehirn (n=12) sowie im Spinalkanal, in der Schilddrüse, im Darm und im Hoden. 40 Patienten wiesen solitäre Befunde auf. 35 Patienten unterzogen sich im Ver-lauf einer zweiten Metastasenresektion, 6 Patienten auch einer dritten Operation. Das mediane Überleben betrug 28 Monate. Die Charakteristika des ursprünglichen Nierentumors (Größe, T-Stadium, Grad) hatten keinen Einfluss auf das Überleben. Patienten mit solitärer Metastase zeigten kein längeres Überleben verglichen mit Patienten mit mehreren Metastasen. Prognostisch positiv waren dagegen ein Intervall von > 2 Jahren bis zum Auftreten der Metastasen, ein Auftreten der Metastasen in der Lunge, eine komplette Resektion und auch die wiederholte Resektion von Metastasen. Eine zusätzliche Immun- oder Radiotherapie hatte keinen Einfluss auf das Überleben [367].

In einer retrospektiven Analyse aus dem Jahr 2007 verglichen Kwak et al. 21 Patienten, bei denen eine Metastasenresektion erfolgte, mit 41 Patienten, die diese ablehnten, wobei auch keiner der Patienten eine systemische Therapie erhielt. Alle Patienten waren nephrektomiert. Das mediane Überleben betrug 36,5 (4-182) vs. 8,4 (1-64) Monate (p < 0,001). Die 1-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten wurden kalkuliert auf 71,4 %; 47,6 % und 9,8 % vs. 34,1 %, 9,8 %; und 2,4 % (p < 0,001). Bei Stratifizierung der Patienten war das Überleben schlechter in der nicht-operierten Gruppe, bei jungen Patienten, bei schlechtem Performance-Status, bei kurzem Intervall bis zum Auftreten der Metastasen und bei solitären Befunden. In der Multivarianzanalyse erwies sich nur die Metastasenresektion als unabhängiger prädiktiver Faktor (p=0,014) [376].

Erweist sich in den meisten Analysen das Vorhandensein einer solitären Metastase als günstig und gut geeignet für die Resektion, ist der Stellenwert der Resektion bei Vor-handensein multipler Metastasen weniger klar. Hierzu publizierten Alt et al. Daten von 887 Patienten, alle nephrektomiert und im weiteren Verlauf mit multipler Metastasie-rung. Bei 125 (14 %) gelang eine komplette Resektion aller Metastasen. In dieser Grup-pe betrug das mediane krankheitsspezifische Überleben 4,8 Jahre im Vergleich zu 1,3 Jahren bei den übrigen Patienten (p < 0,001). Ebenso günstig fiel der Vergleich für das 5-Jahres-krankheitsspezifische Überleben aus: 32,5 % vs.12,4 % (p < 0,001). Der Vorteil für die komplette Resektion war unabhängig von der Metastasenlokalisation, obwohl die Ergebnisse für Lungenfiliae am besten waren. Die prädiktive Bedeutung einer kompletten Resektion war unabhängig von der Tatsache, ob es sich um metachrone oder synchrone Metastasen handelte [375].

Die gleichen günstigen prognostischen Faktoren (solitäre Läsionen, langes krankheitsfreies Intervall), die bei der Metastasektomie eine Rolle spielen, rechtfertigen abhängig von der Lokalisation und der Resektabilität der Metastasen als Alternative eine hochdosierte Radiotherapie mit dem Ziel einer lang anhaltenden Tumorkontrolle (Tabelle 21, S. 110 [69, 368-374]. Dazu beschreiben de Meerleer et al. in einer Übersichtsarbeit die Effektivität von stereotaktischen/radiochirurgischen Behandlungsopti-onen bei Nierenzellkarzinomen mit geringer Metastasenlast (solitäre bis Oligometastasierung). Als Erfolgsparameter der Behandlung wird die lokale Kontrolle entsprechend der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien verwendet [374].

Wersäll et al. zeigten in der größten Arbeit zur Behandlung von 50 oligometastasierten Nierenzellkarzinompatienten mit 162 Metastasen (117 Lungenmetastasen, 20 Nieren[logen]metastasen, 6 Nebennierenmetastasen, 5 Thoraxwandmetastasen, 4 Knochenmetastasen, 2 Lebermetastasen, 1 Pankreasmetastase sowie 7 weitere Mani-festationen) ebenso eine hohe lokale Kontrollrate mit 98 %. Es wurden 5x 5 Gy bis 2x 16 Gy in Abhängigkeit von der Lokalisation gegeben. 15/50 Patienten erhielten eine systemische Therapie vor der Metastasenbehandlung. Das mediane Überleben betrug 37 Monate. Höhergradige Toxizität trat bei 12/50 Patienten auf. Führend waren dabei Pneumonitis mit Husten/Dyspnoe, die Steroide erforderlich machte, und vorübergehende lokale Haut-/Schmerzreaktionen die symptomatisch behandelt wurden [368].

Die gleiche Autorengruppe (Svedman et al.) führte eine prospektive Phase-II-Studie mit 30 oligometastasierten Nierenzellkarzinompatienten mit 90 Metastasen durch. Die meisten Läsionen lagen in Lunge und im Mediastinum (63/90). Die Dosierungen reich-ten von 5x 5 Gy bis 3x 15 Gy. Die lokale Kontrollrate lag bei 98 % nach RECIST. Jede 5. Läsion war komplett regredient. Das mediane Überleben betrug 32 Monate. [369].

Teh et al. behandelten 14 oligometastasierte Nierenzellkarzinompatienten mit 23 Läsionen (Orbita, HNO-Bereich, Lunge, Mediastinum, Knochen und Bauchwand) mit 24-40 Gy in 3-6 Fraktionen. Alle Patienten waren deutlich vorbehandelt mit Interleukin 2, Interferon, Sorafenib, Sunitinib oder in klinischen Studien mit neuen systemisch wirksamen Medikamenten. Fast alle Patienten (93 %) berichteten eine Verbesserung der Schmerzsituation und die lokale Kontrolle betrug 87 % nach einem Jahr entsprechend den RECIST-Kriterien. Es trat keine höhergradige Toxizität auf [370].

Stinauer et al. untersuchten bei 13 oligometastasierten Nierenzellkarzinompatienten mit 25 Metastasen nach TKI-Vorbehandlung die Wertigkeit einer stereotaktischen Radiotherapie. Es handelte sich dabei hauptsächlich um Lungen- und Lebermetastasen. Die Behandlung wurde mit 40-50 Gy in 5 Fraktionen (n =23) oder 42-60 Gy in 3 Fraktionen durchgeführt. Es zeigte sich nach 18 Monaten eine 88%ige lokale Kontrolle, die entweder durch negative Biopsie oder analog der RECIST-Kriterien (keine Vergrößerung im CT) definiert war. Die Nebenwirkungen waren mild. Es trat eine höhergradige Toxizität auf mit einer Grad-3-Pneumonitis, die nach typischer Steroidbehandlung wieder komplett regredient war. Eine pulmonale Verschlechterung eines Patienten ließ sich bei Zunahme der pulmonalen Metastasierung nicht von einer möglichen Toxizität abgrenzen. Das mediane Überleben wurde nach der Nachbeobachtungszeit von median 28 Mona-ten noch nicht erreicht [371].

In der Arbeit von Zelefsky et al. wurden 105 extrakranielle Nierenzellkarzinom-metastasen (104 Knochenmetastasen und eine Lymphknotenmetastase) mit hypo-fraktionierten (3-5 Fraktionen mit 20-30 Gy) oder mit einer Einzeit-Radiochirurgie (18-24 Gy in einer Phase-1-Dosiseskalationsstudie) prospektiv bei insgesamt 58 Patienten untersucht. Bei Patienten mit 24-Gy-Einzeitbehandlung wurde ein signifikant höheres geschätztes rezidivfreies Überleben (p=0,001) von 88 % nach 36 Monaten gegenüber 20 % bei niedrigeren Strahlendosen oder hypofraktionierten Regimen erreicht. Vorsicht sollte jedoch aufgrund des ansteigenden Frakturrisikos mit diesen hohen Dosen bei ausgedehnten Wirbelkörpermetastasen walten. Die Nebenwirkungen waren insgesamt moderat mit zwei Grad-2- und einem Grad-4-Erythem sowie 4/104 ossären Frakturen [372].

Ranck et al. erreichten eine vergleichbare hohe lokale Kontrolle nach RECIST (91 %) bei 18 oligometastasierten Nierenzellkarzinompatienten mit 39 Metastasen (11 Knochenmetastasen, 17 nodale Metastasen, 4 Lungenmetastasen, 2 Lebermetastasen und 5 weitere Lokalisationen) nach körperstereotaktischer Bestrahlung (Dosiseskalationsprotokoll mit 3x 8-14 Gy oder 10x 4-5 Gy). Nach 2 Jahren lag das Gesamtüberleben bei 85 %. Bei Patienten, bei denen alle Metastasen lokal behandelt wurden, lag das Gesamtüberleben bei 100 %. Es trat keine höhergradige Toxizität auf [373].

Zusammenfassend zeigen die oben aufgeführten Studien zur Körperstereotaxie von Nierenzellkarzinommetastasen eine geringe Toxizität (< 5 % in Tabelle 21). Die lokale Kontrollrate nach RECIST-Kriterien erreicht 90 %. Damit ist die Körperstereotaxie eine Alternative zur Metastasektomie vor allem für Metastasen, die technisch schwierig oder nicht chirurgisch resezierbar sind. Der Nachteil der Körperstereotaxie ist die fehlende histologische Konfirmation im Gegensatz zur Metastasektomie. Andererseits ist bei bekannter metastasierter Erkrankung diese Information auch weitaus weniger bedeutsam bzw. entbehrlich.

Tabelle 21: Studien zur extrakraniellen Oligometastasierung beim Nierenzellkarzinom nach de Meerleer et al. [374]

Autoren Design
Patientenzahl
Anzahl der Läsionen
Lokalisation Nachsorge
[Monate]
Therapie Lokale Kontrolle Nebenwirkung (G3 / G4)
Wersäll et al., 2005 [368] retrospektiv
50
162
Lunge, Lymphknoten, Niere, Nebenniere, Leber, Milz, Knochen, Thoraxwand, Pankreas 37 4x8-10 Gy
2-3x15 Gy
90% 11 / 1
Svedman et al., 2006 [369] prospektiv
30
90
Lunge, Lymphknoten, Nebenniere, Milz, Thoraxwand, Leber 52 5x 5-6 Gy
4x 7-10 Gy
2-3x 15 Gy
98% 0 / 1
Teh et al, 2007 [370] retrospektiv
14
23
Lunge, Lymphknoten, Knochen, Bauchwand 9 24-40 Gy
in 3-6 Fraktionen
87% 0 / 0
Stinauer et al, 2011 [371] retrospektiv
13
25
Lunge, Leber, Knochen 25 5x 8-10 Gy
3x 14-20 Gy
88% 2 / 0
Zelefsky et al, 2012 [372] retrospektiv
58
105
Lymphknoten, Knochen 12 1x 18-24 Gy
3x 8-10 Gy
5x 4-12 Gy
24-37,5 Gy
in > 5 Fraktionen
44% 2 / 1
Ranck et al, 2013 [373] retrospektiv
18
39
Lunge, Lymphknoten, Niere, Nebenniere, Leber, Knochen, Weichteil 16 3 x 8-16 Gy
10 x 4-5 Gy
91% 0 / 0

Der unklare Stellenwert der lokalen Behandlung bei synchroner oder metachroner Metastasierung in mehreren Organsystemen bezieht sich mit Statement 8.5 ausdrücklich nur auf lokal-kurative Verfahren. Die Wertigkeit rein palliativer Verfahren wird in diesem Kapitel nicht behandelt, siehe dazu Kapitel 10.

Begründung des Sondervotums von DEGRO und BVDST (siehe Empfehlung 8.4.): (Streichung des 2. Satzes gegenüber 8.3.)

Der zweite Teilsatz steht im Widerspruch/Teilwiderspruch zum ersten Teilsatz und den Empfehlungen 8.6., 8.12. und 8.13. Die OP ist eine lokale Therapieoption aber nicht die einzige Therapieoption für solitäre Metastasen. Das Evidenzniveau ist für die Chirurgie und die lokale kurativ-intendierte Strahlentherapie identisch. Die meisten genannten Serien zur ebenso durchführbaren Stereotaxie/Radiochirurgie in diesem Kapitel (cerebrale und viszerale Metastasen) enthielten Patienten mit solitärer metachroner Metastasierung. Daher ist dieser zweite Teilsatz mit alleiniger Empfehlung zur kurativ-intendierten OP von solitären Läsionen nicht korrekt. Alternativ steht die kurativ-intendierte Stereotaxie/Radiochirurgie zur Verfügung. Die entsprechende Literatur (für Stereotaxie retrospektive Daten und prospektive Phase I/II Studien) ist in den einzelnen Unterkapiteln je Region bereits hinterlegt und ausgeführt.

Dies ist auch für den Fall hervorzuheben, wenn eine Operation einer solitären Filia z. B. wegen funktioneller Reserve oder Lokalisation (z. B. eloquentes Areal, Gefäßnähe etc.) nicht möglich ist. Sollte stattdessen eine Stereotaxie/Radiochirurgie durchführbar sein, wäre diese Methode die einzige verbleibende kurative Option, die dem Patienten nicht vorenthalten werden sollte.