S3 Leitlinie Nierenzellkarzinom 2015

Bedeutung der Primärtumorentfernung

In historischen Fallsammlungen finden sich immer wieder Berichte von spontanen Remissionen von Nierenzellkarzinommetastasen nach Entfernung des Primärtumors, insbesondere für Patienten mit Lungenmetastasen wird eine spontane Remissionsrate von 0,3-4 % angegeben [359, 360]. Auch wenn diese historischen Beobachtungen heutzutage nur schwer nachzuvollziehen sind, stellt sich die Frage der Primärtumorentfernung als sog. zytoreduktive Nephrektomie in der primär metastasierten Situation.

Für die Resektion des Primarius mit einer nachfolgenden medikamentösen Therapie sind aus der Zytokinära zwei unabhängige prospektiv randomisierte Studien, die ebenfalls in einer Meta-Analyse untersucht wurden, publiziert. Bei beiden Studien erfolgte die Analyse einer Interferon-α(IFN-α)-Therapie im Anschluss an eine Resektion des Primärtumors vs. eine alleinige Interferon-α-Therapie in Bezug auf eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.

In der Studie von Flanigan et al. (SWOG8949) wurden 246 Patienten mit einem histologisch gesicherten Nierenzellkarzinom 1 : 1 in die Arme Nephrektomie (Nx) + Interfe-ron-α (3x 5 Mio IU/m2, n=121) und alleinige Interferon-α-Gabe (n=120) randomisiert. 5 Patienten wurden aufgrund einer nicht konklusiven Histologie für die spätere Analyse ausgeschlossen. Eine Unterscheidung der histologischen Subtypen erfolgte nicht. Das mediane Gesamtüberleben im Nx + IFN-α-Arm war signifikant verlängert (11,1 vs. 8,1 Monate; Nx + IFN-α vs. IFN-α). Prognostisch günstig für ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben im Behandlungsarm Nx + IFN-α war das Vorhandensein von alleinigen Lungenmetastasen vs. andere Organmetastasen (14,3 vs. 10,2 Monate) und ein Per-formance Status von ECOG 0 vs. ECOG 1 (17,4 vs. 6,9 Monate) [300].

In der Studie von Mickisch et al. (EORTC30947) wurden 85 Patienten mit einem histo-logisch gesicherten Nierenzellkarzinom 1 : 1 in die Arme Nephrektomie (Nx) + Interferon-α (n=42) und alleinige Interferon-α-Gabe (n=43) randomisiert. Die objektive Ansprechrate (radiologisch komplettes und partielles Ansprechen) unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsarmen (19 % [8 von 42] vs. 12 % [5 von 43]; p=0,38; Nx + IFN-α vs. IFN-α). Die Hazard Ratio zeigte ein verlängertes Gesamtüberleben (HR 0,54) und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (HR 0,60) für den Behandlungsarm Nx + IFN-α an. Das geschätzte mediane Überleben verbesserte sich für den Nx + IFN-α-Arm von 7 auf 17 Monate (p=0,03) [301].

Die Meta-Analyse beider Studien, die ein identisches Studiendesign aufwiesen, ergab ein medianes Gesamtüberleben von 13,6 Monaten vs. 7,8 Monate (HR 0,69 [95 % CI 0,55-0,87]; p=0,002) für den Nx + IFN-α-Arm. In dieser Analyse war der Performance Status prognostisch signifikant (ECOG 0 vs. ECOG 1, p=0,0001), die Lokalisation der Metastasen und die Messbarkeit der Metastasen nicht [356].

Da die Zytokintherapie heute selten in der Erstlinienbehandlung metastasierter Patienten eingesetzt wird, stellt sich die Frage, ob die zytoreduktive Nephrektomie auch für Patienten zu empfehlen ist, die eine TKI- oder mTOR-basierte Therapie erhalten. Prospektive Studienergebnisse zur Beantwortung dieser Fragestellung fehlen. Derzeit sind zwei prospektive Studien (CARMENA und SURTIME) aktiv, die dieser Fragestellung nachgehen.

Die vorhandenen Ergebnisse für eine Zytoreduktion durch die Entfernung des Primarius stammen daher überwiegend aus retrospektiven Untersuchungen bzw. auch aus prospektiven Fallserien. In diesem Zusammenhang ist wichtig, dass die Ergebnisse der Phase-III-Studien der zielgerichteten Therapien, die heute in der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden, bei der überwiegenden Mehrzahl der behandelten Patienten eine Primärtumorentfernung durchgeführt wurde (90-100 %) [357]. Die in diesen Studien behandelten Patienten hatten jedoch nicht nur synchrone Metastasen, so dass bei ei-nem Teil der Patienten auch eine frühere kurativ intendierte Entfernung des Primarius stattfand mit einer späteren metachronen Metastasierung zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Für das Medikament Sunitinib liegen Daten aus dem erweiterten Zulassungsprogramm vor (Expanded Access Trial), die einen leichten, jedoch statistisch nicht signifikanten Vorteil für Patienten mit zytoreduktiver Nephrektomie im Vergleich zu Patienten ohne Nephrektomie zeigen [358].

Ein weiterer Gesichtspunkt, der bei der Entscheidung für eine zytoreduktive Nephrektomie berücksichtigt werden sollte, ist das geringere Ansprechen des Primarius auf eine zielgerichtete Therapie im Vergleich zum Ansprechen der Metastasen auf eine Sunitinib-, Sorafenib- oder Bevacizumab-Behandlung, was Ergebnisse aus neoadjuvanten Behandlungsstudien aufzeigen [361-364].

Ebenfalls sind bei der Entscheidung zur zytoreduktiven Nephrektomie individuelle Patientenfaktoren wie der allgemeine Gesundheitszustand, die Symptomatik des Tumors (Makrohämaturie, Schmerzen) sowie paraneoplastische Syndrome zu berücksichtigen. Weitere Faktoren, die in diese Therapieentscheidung mit einbezogen werden sollten, sind das Ausmaß der Metastasen, vorhandene Begleiterkrankungen, Komorbiditäten, die das intra- und perioperative Risiko steigern könnten und eine vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion.