S3 Leitlinie Nierenzellkarzinom 2015

Kapitel 4: Diagnostik, Prognosemarker und -scores, Modelle

Autor: Redaktion|Veröffentlicht am 21. September 2016|Aktualisiert am 06. April 2017

Kapitel 4.3: Modelle

4.3.1 Präoperative Modelle

4.3.1.1 Cindolo-Formel

Cindolo et al. entwickelten eine Formel anhand präoperativer Variablen zur Vorhersage des Rezidivrisikos bei geplanter Operation [77]:

  • Risikowert=1,28 x Symptompunkte + 0,13 x Tumordurchmesser (in cm)
  • Symptompunkte: asymptomatisch=0; symptomatisch=1

Der daraus resultierende Risikowert ermöglicht eine signifikante (p < 0.001; Wilcoxon-Test) Aufteilung in eine der 2 Risikogruppen:

  • ≤ 1,2=niedriges Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 96 % bzw. 93 % 
  • > 1,2=hohes Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 83 % bzw. 68 %

Externe Validierung
Siehe UISS-Validierung [78].

Offensichtlich ist ein Model basierend auf präoperativen Variablen einem postoperativen Modell unterlegen, da Letzteres u. a. über die präziseren pathologischen Informationen zur T-Kategorie verfügen kann. Zudem kategorisiert diese Formel lediglich in 2 Gruppen, was die Präzision verringert, die Praktikabilität im Vergleich zu einer konti-nuierlichen Risikoabschätzung z. B. eines Nomogramms aber erhöht.

4.3.1.2 Yaycioglu-Formel

Sehr ähnlich der Cindolo-Formel publizierten Yaycioglu et al. eine einfache Formel zur Berechnung des Rezidivrisikos bei geplanter Tumornephrektomie, ebenfalls basierend auf klinischem Erscheinungsbild und Tumordurchmesser [79]:

  • Risikowert=1,55 x Symptompunkte + 0,19 x maximaler Durchmesser (in cm)
  • Symptompunkte: asymptomatisch=0; symptomatisch=1

Der daraus resultierende Wert ermöglicht eine statistisch signifikante (p < 0.001; Wil-coxon-Test) Auftrennung in 2 Risikogruppen:

  • ≤ 3=niedriges Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 98 % bzw. 92 % 
  • > 3=hohes Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 67 % bzw. 57 %

Externe Validierung:
Siehe auch hier UISS-Validierung.

Bei Betrachtung des Endpunktes „Gesamtüberleben“ war die Konkordanz (C-Index) mit 0,589 vs. 0,615 bei der Yaycioglu- im Vergleich zur Cindolo-Formel geringfügig schlechter [78].
Es gelten die gleichen Einschränkungen, die oben bei der Cindolo-Formel beschrieben wurden.

4.3.2 Postoperative Modelle

4.3.2.1 UCLA Integrated Staging System (UISS-Model)

Das von Zismann et al. beschriebene UISS-Model kategorisiert Patienten in Risikogruppen hinsichtlich ihrer Prognose zum Endpunkt Gesamtüberleben (OS) [80].
Es wurde kurze Zeit später anhand eines größeren Kollektivs auch hinsichtlich der End-punkte Progressionsfreiheit und krebsspezifisches Überleben (CSS) validiert und dann von den Autoren durch eine „decision box“ vereinfacht [81, 82].
Hierbei existiert je eine Modell-Variante für nicht metastasierte und metastasierte Krankheitsverläufe, die dann jeweils in einer Art Entscheidungsbaum zu einer Risikoklasse führen (low, intermediate, high).
Als Besonderheit wurde später durch die Arbeitsgruppe ein risikogruppenadaptiertes Nachsorgeschema anhand der beobachteten Lokalisationen, Zeitpunkte und Häufigkeiten für ein Rezidiv entwickelt [83]. 

Dieses stellt die einzige Nachsorgeempfehlung beim Nierenzellkarzinom dar, die auf einer statistischen Auswertung metastasierter Verläufe basiert. Siehe hierzu auch Kapitel 10.2.

Endpunkte:
Gesamt- und tumorspezifisches Überleben, Progressionsfreiheit

Population:
Alle histologischen Subtypen

Faktoren im Modell:

  • T-Kategorie (1997), N-Kategorie und M-Kategorie
  • ECOG-Performance Status
  • Fuhrman-Grad 

Informationsqualität am Entwicklungsdatensatz: keine Angaben
Informationsqualität bei Validierung an einem zweiten, erweiterten Datensatz: keine Angabe (nur Plots) [82]

Externe Validierungen:
In einer Kurzveröffentlichung präsentierten die Autoren eine Validierung an einem erweiterten Datensatz, bei dem aber keine Angaben zur Konkordanz gemacht wurden, sondern nur Plots dargestellt sind [82].
Cindolo et al. verglichen in einer externen Validierungsstudie das UISS-Model, das Kattan-Nomogramm, die Yaycioglu-Formel und ihre eigene Formel [78].
Die beobachteten Konkordanz-Raten (C-Indices) für den Endpunkt OS waren 0,706 (Kattan), 0,683 (UISS), 0,615 (Cindolo) und 0,589 (Yaycioglu).
Cindolo et al. führten zudem eine zweite, separate externe Validierung des UCLA-Modells durch [84]. Hier zeigte sich, dass das Modell generell eine zu kurze, also schlechtere Prognose hinsichtlich des OS abgab, als dies in der Validierungskohorte tatsächlich beobachtet wurde.
Dies galt insbesondere für die Extreme. Hinsichtlich der Fähigkeit, die Risikogruppen zu diskriminieren, wurde aber eine gute Trennschärfe beobachtet, weshalb die Autoren eine Neukalibrierung des Modells empfahlen [84].
An einer sehr großen Kohorte von 4.202 Patienten aus 8 internationalen Zentren wurde eine weitere Validierung des UISS-Models durchgeführt [85].
Mit einem Gesamt-C-Index von 0,809 bewies das Modell eine gute Vorhersagegenauigkeit für die Gruppe der lokalisierten Tumore, für die Gruppe der metastasierten Patienten lag der Wert aber nur bei 0,651.
Eine weitere Validierung an 2 europäischen und dem erweiterten UCLA-Datensatz wurde von Han et al. publiziert [86]. Auch hier konnte für das Modell eine hohe Konkordanz von 79-86 % festgestellt werden.
Die Gruppe der insgesamt 1.060 Patienten umfasste nur lokalisierte Tumore.
Ficarra et al. führten eine externe Validierung und einen Vergleich mit dem SSIGN-Score durch (siehe Kapitel 4.5.7.) [87].

4.3.2.2 Karakiewicz-Nomogramme

Von der Arbeitsgruppe aus Montreal wurden zum Nierenzellkarzinom 5 Nomogramme publiziert: zwei zur Abschätzung des Risikos für das Vorhandensein von Metastasen, eines zur CSS-Einschätzung prä- und eines postoperativ sowie ein weiteres Nomogramm für die Prognoseabschätzung unter targeted therapy mit Bevacizumab. Letzteres wurde aber bislang nicht validiert und wird im Sinne der Fragestellung nach validierten Modellen deshalb hier nicht näher erörtert.

4.3.2.3 Präoperatives Nomogramm „distante Metastasen“

Endpunkt: Prädiktion des Vorhandenseins distanter Metastasen

Faktoren im Nomogramm:

  • Tumordurchmesser
  • Symptome

Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 85,2 % [88]

4.3.2.4 Präoperatives Nomogramm „nodale Metastasen“

Endpunkt: Prädiktion des Vorhandenseins nodaler Metastasen

Faktoren im Nomogramm:

  • Tumordurchmesser
  • Alter 
  • Symptomatik

Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 78,4 % [89]

4.3.2.5 Präoperatives Nomogramm

Endpunkt: Nierenzellkarzinom-spezifisches Überleben

Faktoren im Nomogramm:

  • Alter
  • Geschlecht
  • klinisches T-Stadium
  • Vorhandensein einer Metastasierung
  • Tumordurchmesser
  • Symptome

Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 86,8 % (2 Jahre), 86,8 % (5 Jahre) [90].

4.3.2.6 Postoperatives Nomogramm

Endpunkt: Nierenzellkarzinom-spezifisches Überleben

Faktoren im Nomogramm:

  • T-Stadium (2002), N- und M-Status (je 0 vs. 1)
  • Tumordurchmesser 
  • Fuhrman-Grad 
  • Symptome

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz: 86,3 %. Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 89,2 % (2 Jahre postoperativ), 86,7 % (5 Jahre). Vergleich mit UISS-Score bei Validierung am externen Datensatz: UISS-Konkordanz 86,1 % (2 Jah-re), 83,9 % (5 Jahre) [91].
Alle Nomogramme enthielten in ihren Datensätzen auch Patienten mit nicht-klarzelligen Tumoren. Der histologische Subtyp erreichte im postoperativen Nomogramm nicht unabhängigen Prädiktorstatus. Die Übertragbarkeit des Fuhrman-Gradings auf Tumore des papillären Subtyps ist aber kritisch zu sehen.

Externe Validierungen:
Neben der durch die Autoren jeweils selbst durchgeführten Validierung Ihrer Nomogramme an je einem zusätzlichen Datensatz (nicht für die Entwicklung verwendet), wurde eine externe Validierung der beiden Letztgenannten mit einem Datenset von 3911 europäischen Patienten durch Cindolo et al. durchgeführt [92].
Hier bestätigte sich eine gute Vorhersagegenauigkeit der perioperativen Nomogramme mit einem Harrell-C-Index von 0,783 (0,753-0,814) für das prä- und 0,842 (0,816-0,867) für das postoperative Nomogramm.
Eine weitere externe Validierung des postoperativen Nomogramms und Vergleich mit dem Kattan-Nomogramm, dem Sorbellini-Nomogramm und dem Leibovich-Score wurde von Tan et al. durchgeführt. Hier zeigte das Karakiewicz-Nomogramm zu allen 3 un-tersuchten Endpunkten (CSS, OS und Rezidivfreiheit) die höchste Aussagepräzision [93].

4.3.2.7 SSIGN-Score

Frank et al. entwickelten etwa zeitgleich zum UISS-Modell dieses klinische Modell an einem Kollektiv von 1.800 Patienten [94].
Je nach Befund der einzelnen Variable werden hierbei entsprechend Punkte vergeben, die dann zu einem „Score“ summiert werden.
Dieser Score weist einen Werterahmen von 0-15 auf und unterteilt die Patienten in 10 Risikogruppen (≥ 10 entspricht der schlechtesten Prognosegruppe, ein Score von 0-1 der besten Prognose).

Endpunkt: Nierenzellkarzinom-spezifisches Überleben postoperativ

Population: Nur klarzellige Nierenzellkarzinome

Kategorisierte Faktoren im Modell:

  • T-Kategorie (1997)
  • N (pN0/pNX vs. pN1-2)
  • M-Status (0 vs. 1)
  • Tumordurchmesser (≥ vs. < 5 cm)
  • Fuhrman-Grad
  • Tumornekrose vorhanden

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz: 0,841

Zu beachten ist, dass die Gruppe der pT4-Tumore trotz offensichtlich ungünstiger Prognose mit einem Punktewert von 0 belegt wurde (pT1 ebenfalls 0, pT3 entspricht 2 Punkten). Diese paradoxe Einstufung resultiert aus einer Überlappung von simultan bestehenden, negativen Faktoren der pT4-Patienten in der Entwicklungskohorte, so dass in der Auswertung das pT-Stadium für diese Patienten letztlich prognostisch irrelevant wurde.

Externe Validierung:
Zigeuner et al. validierten retrospektiv den SSIGN-Score an einem großen europäischen Kollektiv mit 1.931 klarzelligen Tumoren (ccRCC) [95]. Der C-Index bezüglich der Prognose des CSS lag bei 0,823. An einem Datensatz von 388 Patienten (nur klarzelliges Nierenzellkarzinom) validierten und verglichen Ficarra et al. den SSIGN-Score und das UISS-Modell [87]. Die Aussagegenauigkeiten betrugen hierbei 0,87 und 0,832 (SSIGN-Score bzw. UISS). Limitiert auf die nicht-metastasierten Verläufe war die Genauigkeit beider Modelle etwas schlechter (0,830 SSIGN-Score, 0,760 UISS-Model).

4.3.2.8 Leibovich-Score

Aus derselben Arbeitsgruppe wie der SSIGN-Score stammt dieses Modell der kategorisierten Prognoseabschätzung, deren Endpunkt aber im Gegensatz zum SSIGN-Score das metastasenfreie Überleben ist [96].
Auch hier erfolgt anhand einer Gesamtsumme an Punkten aus den einzelnen Faktoren eine Zuteilung in eine der jetzt 8 Risikogruppen.
Diese wurden hier jedoch in 3 Hauptgruppen - gute, intermediäre oder schlechte Prognose - zusammengefasst.
Für Letztere beispielsweise ergibt sich dann hieraus ein Risiko für eine Metastasierung innerhalb von 3 Jahren von 63 % .
Die eingehenden Faktoren sind bis auf das Fehlen des M-Status mit dem SSIGN-Score identisch, die Grenzwerte (z. B. Durchmesser, TNM-Version) und die resultierenden Punktewerte für einen Befund ( z. B. pT4: 0 vs. 2) zum Teil jedoch nicht.

Endpunkt: metastasenfreies Überleben, postoperati

Population: Nur klarzellige Nierenzellkarzinome, nur lokalisierte Tumore

Kategorisierte Faktoren im Modell:

  • T-Stadium (2002),
  • N (pN0 und pNx vs. pN1-2)
  • Tumordurchmesser (> vs. < 10 cm)
  • Fuhrman-Grad
  • Tumornekrose

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz: 0,819

Externe Validierung:
Wie oben geschildert, wurde von Tan et al. eine externe Validierung durchgeführt, hierbei auch mit den Endpunkten OS und CSS [93].
Das Modell war hinsichtlich der Aussagegenauigkeit dem Karakiewicz-Nomogramm unterlegen.
Pichler et al. führten eine retrospektive externe Validierung an einem großen europäischen Kollektiv mit knapp 1.800 Patienten durch [97].
Das metastasenfreie Überleben wurde hier mit einem Genauigkeit von 0,778 (C-Index) vorhergesagt.
Pichler et al. führten eine zweite Validierung des Leibovich-Scores durch [98].
Neben der Bestätigung des C-Index von 0,79 führten die Autoren zudem eine Berechnung durch, bei der das Modell durch den kategorisierten Faktor „Neutrophilen-Lympho-zyten-Verhältnis“ ergänzt wurde.
Hierdurch konnten die Autoren die prädiktive Aussagekraft des Leibovich-Scores um 2 % (C-Index: 0,81) erhöhen.

4.3.2.9 Kattan-Nomogramm

Eines der ersten multivariablen Modelle für das Nierenzellkarzinom stellt das Kattan-Nomogramm aus dem MSKCC dar [99].
Es wurde an einem Kollektiv von 601 Patienten entwickelt, wovon 66 ein Rezidiv im Nachbeobachtungszeitraum entwickelten.

Endpunkt: 5-Jahres-progressionsfreies Überleben postoperativ

Population: Klarzellige, papilläre und chromophobe Nierenzellkarzinome, nur lokalisierte Tumore

Faktoren im Modell:

  • T-Kategorie (1997),
  • Tumordurchmesser
  • Histologischer Subtyp
  • Symptome

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,74

Für die Variable „Symptome“ codieren asymptomatische und lokal symptomatische Tumore im Nomogramm nur mit einem marginalen Punktewertunterschied.
Die Autoren ermittelten in der multivariaten Analyse nur für den Durchmesser und für den histologischen Subtyp eine unabhängig prädiktive Aussagekraft, dennoch wurden auch die anderen Faktoren in das Nomogramm integriert.

Externe Validierung:
Hupertan et al. führten an einem europäischen Kollektiv (n=565) eine externe Validierung durch [100].
Der C-Index des Kattan-Nomogramms für die Vorhersage des PFS lag hierbei aber nur bei 0,607.
Cindolo et al. verglichen in einer externen Validierungsstudie das UISS-Model, das Kattan-Nomogramm, die Yaycioglu-Formel und ihre eigene Formel [78] (siehe auch UISS-Score).

Für das Kattan-Nomogramm waren die Konkordanz-Raten (C-Indices) 0,706 (OS) und 0,771 (CSS). Für den eigentlichen Endpunkt des Nomogramms - progressionsfreies Überleben - betrug der Wert 0,807, allerdings lagen nur bei 152 der 2.400 Patienten Daten hinsichtlich des Progressionszeitpunktes vor.

Mit der Fragestellung, ob die 2010 durchgeführte Modifikation des TNM-Systems die Aussagekraft des Kattan-Nomogramms beeinträchtigt, führten Veeratterapillay et al. an einem kleinen Kollektiv von 291 Patienten eine Validierung durch [101].
Die Autoren beschrieben keinen signifikanten Unterschied in der Prädiktion bei der Verwendung des 2002er- und des 2010er-TNM-Systems. Die Publikation weist aber methodische Schwächen auf (keine ROC-/C-Index-Analyse, Kalibrierungsplots o. ä.). 

4.3.2.10 Sorbelli-Nomogramm

Dieses Nomogramm stellt quasi eine Weiterentwicklung des Kattan-Nomogramms aus derselben Arbeitsgruppe dar.
Es wurde entwickelt, um die 5-Jahres-Rezidivfreiheit bei Patienten (n=833) mit lokalisiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom nach Operation vorherzusagen [102].
Durch die Beschränkung auf den klarzelligen Subtyp konnten die Autoren im Vergleich zum Kattan-Nomogramm weitere, für das klarzellige Nierenzellkarzinom als spezifisch beschriebene, Faktoren integrieren.

Endpunkt: 5-Jahres-rezidivfreies Überleben postoperativ

Population: Nur klarzellige Nierenzellkarzinome, lokalisierte Tumore

Kategorisierte Faktoren im Modell:

  • T-Stadium (2002)
  • Tumordurchmesser
  • Fuhrman-Grad
  • Tumornekrose
  • Gefäßinvasion
  • Symptome

C-Index bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 0,82
Ähnlich wie beim Kattan-Nomogramm ermittelten die Autoren in der multivariaten Analyse nur für 2 der 6 Faktoren eine unabhängig prädiktive Aussagekraft (Gefäßinvasion und Fuhrman-Grad), dennoch wurden auch die anderen Faktoren in das Nomogramm integriert.

Externe Validierungen:
Wie oben geschildert wurde von Tan et al. eine externe Validierung durchgeführt, hierbei auch mit den Endpunkten OS und CSS [93].
Das Modell war hinsichtlich der Aussagegenauigkeit dem Karakiewicz-Modell unterlegen.

4.3.2.11 Papilläres Nomogramm

Dieses Nomogramm aus einer multizentrischen Kohorte von ausschließlich papillären Nierenzellkarzinomen wurde 2010 publiziert [103].
Hierzu verwendeten die Autoren 258 Patienten aus 2 Zentren um das Nomogramm zu entwickeln und 177 Patienten eines weiteren Zentrums für die anschließende externe Validierung.

Endpunkt: 5-Jahres-Nierentumor-spezifisches Überleben postoperativ

Population: Nur papilläre Nierenzellkarzinome, lokalisiert und metastasiert

Faktoren im Modell:

  • T-Stadium (unklar welche Version, nur Hauptkategorien verwendet (T1-4)
  • M-Status
  • Gefäßinvasion
  • Nekrose
  • Symptome (inzidentes vs. symptomatisches Nierenzellkarzinom)

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 93,6 % 

Konkordanz für einen separaten Validierungsdatensatz: 94,2 % 

Auffällig bei diesem Nomogramm ist die außergewöhnlich hohe Konkordanz, wobei die Autoren auch für z. B. den einzelnen Faktor „T-Stadium“ einen ungewöhnlich hohen C-Index von 81,3 % beobachteten, obwohl nur die groben Hauptkategorien des T-Stadiums verwendet wurden.
Es fand eine histopathologische Beurteilung mit Unterscheidung der Typen 1 und 2 nach Delahunt [104] statt. In der multivariablen Analyse war diese aber, wie auch der zweistufige (low/high) Tumorgrad, kein unabhängiger Risikofaktor.
2). Der Score wurde 2002 an einem 476 Patienten großen Kollektiv (nur Interferon-Therapie) überarbeitet und die negative Variable „nicht erfolgte Tumornephrektomie“ gegen „Zeitraum seit Erstdiagnose < 12 Monate“ ersetzt [105]. In dieser Form findet es heute noch in vielen Studien Verwendung. Endpunkt: Gesamtüberleben unter Interferon-Therapie Metastasierte Nierenzellkarzinome, unter Anti-VEGF-Therapie Risikofaktoren im Modell: 

  • Karnofsky Performance Status (< 80 % )
  • LDH (> 1,5 über dem Normwert)
  • Hämoglobin unter dem Normwert
  • Erhöhtes korrigiertes Serumkalzium (> 10 mg/dl)

Zeitraum von der Erstdiagnose bis Beginn der systemischen Therapie < 1 Jahr
Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): keine Angaben
Diese gebräuchlichste Form wurde 2004 erneut von den Autoren überarbeitet und auf 3 Faktoren (Hb und Kalziumwert, Karnofsky) gekürzt, die Kohorte bestand hier aller-dings aus Patienten die in 2nd-line-Studien eingeschlossen worden waren [106]. Externe Validierung Aufgrund seines Einsatzes als Einteilung bzw. Einschlusskriterium für diverse Phase-II-/III-Studien ist der MSKCC-Score sicher das verbreitetste Prognosemodell beim Nieren-zellkarzinom. Neben diesen „klinischen Einsätzen“ wurde es zudem wiederholt extern validiert: Mekhail et al. führten an 353 Patienten eine Validierungsstudie durch und bestätigten die signifikanten Unterschiede der 3 MSKCC-Prognosegruppen bei sehr ähnlichen me-dianen Überlebenszeiten je Gruppe im Vergleich zur Originalpublikation (keine Kon-kordanz-Statistiken etc.) [107]. Patil et al. untersuchten unabhängige Risikofaktoren für das Gesamtüberleben unter Sunitinib-1st-line-Therapie und zeigten, dass alle 5 Faktoren des MSKCC-Modells auch unter der TKI-Therapie weiterhin unabhängige Prädiktoren sind [108]. Im Rahmen der Entwicklung ihres eigenen Nomogramms validierten Karakiewicz et al. auch erneut den MSKCC-Score. Die Aussagegenauigkeit lag hier jedoch nur bei 52-65 % [76].

4.3.3 Modelle vor Systemischer Therapie

4.3.3.1 Motzer- oder MSKCC-Score

Dieses älteste und gleichzeitig am meisten verbreitete Prognosemodell beim Nierenzellkarzinom wurde initial 1999 publiziert [75]. An 670 Patienten, die z. T. in den 70er Jahren und mit verschiedensten Schemata behandelt worden waren, entwickelte die Arbeitsgruppe einen Risikoscore aus 5 unabhängigen Prognosefaktoren. Hieraus konnte dann in Abhängigkeit von der Anzahl an vorhandenen negativen Faktoren eine Zuordnung zu einer Risikogruppe durchgeführt werden: gute (0 Faktoren), intermediäre (1-2 Faktoren), oder schlechte Prognose (> 2). Der Score wurde 2002 an einem 476 Patienten großen Kollektiv (nur Interferon-Therapie) überarbeitet und die negative Variable „nicht erfolgte Tumornephrektomie“ gegen „Zeitraum seit Erstdiagnose < 12 Monate“ ersetzt [105]. In dieser Form findet es heute noch in vielen Studien Verwendung.

Endpunkt: Gesamtüberleben unter Interferon-Therapie

Population: Metastasierte Nierenzellkarzinome, unter Anti-VEGF-Therapie

Risikofaktoren im Modell:

  • Karnofsky Performance Status (< 80 % )
  • LDH (> 1,5 über dem Normwert)
  • Hämoglobin unter dem Normwert
  • Erhöhtes korrigiertes Serumkalzium (> 10 mg/dl)
  • Zeitraum von der Erstdiagnose bis Beginn der systemischen Therapie < 1 Jahr

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): keine Angaben

Diese gebräuchlichste Form wurde 2004 erneut von den Autoren überarbeitet und auf 3 Faktoren (Hb und Kalziumwert, Karnofsky) gekürzt, die Kohorte bestand hier aller-dings aus Patienten die in 2nd-line-Studien eingeschlossen worden waren [106].

Externe Validierung:
Aufgrund seines Einsatzes als Einteilung bzw. Einschlusskriterium für diverse Phase-II-/III-Studien ist der MSKCC-Score sicher das verbreitetste Prognosemodell beim Nierenzellkarzinom. Neben diesen „klinischen Einsätzen“ wurde es zudem wiederholt extern validiert: Mekhail et al. führten an 353 Patienten eine Validierungsstudie durch und bestätigten die signifikanten Unterschiede der 3 MSKCC-Prognosegruppen bei sehr ähnlichen medianen Überlebenszeiten je Gruppe im Vergleich zur Originalpublikation (keine Kon-kordanz-Statistiken etc.) [107]. Patil et al. untersuchten unabhängige Risikofaktoren für das Gesamtüberleben unter Sunitinib-1st-line-Therapie und zeigten, dass alle 5 Faktoren des MSKCC-Modells auch unter der TKI-Therapie weiterhin unabhängige Prädiktoren sind [108]. Im Rahmen der Entwicklung ihres eigenen Nomogramms validierten Karakiewicz et al. auch erneut den MSKCC-Score. Die Aussagegenauigkeit lag hier jedoch nur bei 52-65 % [76].

4.3.3.2 mRCC-IDC- oder Heng-Kriterien

Dieses Modell stellt den ersten spezifisch für die targeted Therapien entwickelten Prognosescore dar [109]. Ähnlich dem Motzer-Score werden die Patienten nach Anzahl der vorhandenen Risikofaktoren in eine gute (0 Faktoren), intermediäre (1-2) oder schlechte Prognosegruppe (≥ 3) eingeteilt. Die 645 Patienten wurden entweder mit Sunitinib, Bevacizumab oder Sorafenib behandelt, ggf. auch nach vorhergehender Immuntherapie. Patienten mit primärer Anti-mTor-Therapie wurden ausgeschlossen.

Endpunkt: 2-Jahres-Überleben Metastasierte Nierenzellkarzinome, vor Anti-VEGF-Therapie

Risikofaktoren im Modell:

  • Hämoglobin niedriger als Normwert
  • Korrigiertes Serumkalzium höher als Normwert
  • Karnofsky Performance Status < 80 %
  • Neutrophilen-Anzahl höher als Normwert
  • Thrombozyten höher als Normwert

Zeitraum von der Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn Sunitinib (≤ 12 Monate)

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,73.

Externe Validierung Bei der Entwicklung und Validierung ihres Modells überprüften Bamias et al. auch die Heng-Kriterien [110]. Hierbei lagen die Konkordanzen für das Heng-Modell aber nur bei 0,574 und 0,576 (Entwicklungs- bzw. Validierungsdatensatz). Zudem externe Validierung durch Heng et al. [111], siehe auch Kapitel 4.7

4.3.3.3 International Kidney Cancer Working Group-Modell (IKCWG)

Dieser Prognosescore wurde an 3748 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom entwickelt, wobei die Patienten des Entwicklungsdatensatzes mit Zytokinen oder BSC behandelt worden waren [112]. Die dann ebenfalls durchgeführte externe Validierung an einem externen Datensatz beinhaltete aber ausschließlich Patienten, die Anti-VEGF therapiert worden waren. Erneut wird hier in eine gute, intermediäre oder schlechte Prognosegruppe hinsichtlich des OS eingeteilt, allerdings basierend auf ei-nem zu berechnenden Risiko-Score (25.- und 75.-Perzentile der Risikoverteilung).

Risikofaktoren im Modell:

  • ECOG
  • Anzahl der Metastasenlokalisationen
  • Vorausgegangene Immuntherapie
  • Hämoglobin
  • LDH
  • Leukozytenzahl
  • Serumkalzium
  • Alkalische Phosphatase

Zeitraum von der Diagnose Nierenzellkarzinom bis zum Beginn der Therapie Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,712.

Konkordanz für Validierung an separatem Datensatz 0,741. Aufgrund der hohen Anzahl an Parametern und der komplexen Auswertung für die Einteilung in eine der 3 Gruppen ist das Modell im klinischen Alltag sicher am schwierigsten zu verwenden. Externe Validierung Siehe Kapitel 4.7

4.3.4 Weitere Risikomodelle für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Die folgenden beiden Modelle wurden ebenfalls für die Prognoseeinteilung vor Beginn einer systemischen Therapie entwickelt. Da für sie nur eine gemeinsame Validierung durch Heng et al. publiziert ist, werden Sie im Folgenden zusammengefasst.  

4.3.4.1 Cleveland Clinic Foundation-Modell (CCF)

Endpunkt: Progressionsfreies Überleben, n=120,

Population: metastasierte Nierenzellkarzinome, unter Anti-VEGF-Therapie (84 % SOR oder SUT)

Risikofaktoren im Modell:

  • Korrigiertes Serumkalzium < 8,5 mg/dl oder > 10,0 mg/dl
  • ECOG > 0
  • Neutrophilen-Anzahl > 4,5/ml
  • Thrombozyten höher als 300/ml
  • Zeitraum Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn systemische Therapie (≤ 48 Monate)

Risikogruppen:

  1. good (0-1),
  2. intermediate (2), 
  3. poor (> 2 Risikofaktoren)

Der Faktor „Serumkalzium“ zählt im Gegensatz zu den anderen Faktoren mit 2 Punkten.
Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): nicht angegeben [113]

4.3.4.2 French model

Zu diesem Modell ist den Autoren keine explizite Vollpublikation bekannt, es handelt sich vielmehr um eine im Rahmen des AVOREN-Trials angewandte Stratifizierung, basierend auf den weiterentwickelten Kriterien von Negrier [114].

Risikofaktoren im Modell:

  • ECOG > 0
  • Mehr als eine Metastasenlokalisation
  • Lebermetastasen
  • Zeitraum Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn systemische Therapie (≤ 12 Monate)

Risikogruppen:

  1. gut (ECOG 0 und nur eine Metastasenlokalisation)
  2. intermediär (alle anderen)  
  3. schlecht (Leber- und andere Metastasen und mindestens ein weiterer Faktor) [114, 115]

Validierung: Heng et al. publizierten 2013 eine Validierungsstudie mit einem großen Datensatz von 1.028 Patienten unter Anti-VEGF-Therapie (jetzt auch Pazopanib und Axitinib) aus 13 internationalen Zentren [111]. Erneut waren Patienten mit 1st-line-Therapie mit einem mTor-Inhibitor ausgeschlossen, ebenso alle Patienten, die bei der Entwicklung ihres Modells bereits eingeschlossen worden waren.

Die Autoren führten zudem einen aufwendigen statistischen Vergleich ihres Modells mit folgenden anderen Modellen durch:  

  • MSKCC oder Motzer-Kriterien [105]
  • International Kidney Cancer Working Group-Modell [112]
  • Cleveland Clinic Foundation-Modell (CCF) [113]
  • die eigenen Heng-Kriterien/Database Consortium-Model (DCM) [109]
  • French model [114, 115]

Zusammengefasst zeigte sich hierbei ein nahezu identischer C-Index für die ersten 4 genannten Modelle (in obiger Reihenfolge: 0,657; 0,668; 0,662; 0,664).
Lediglich das französische Modell lag etwa 2-3 % schlechter (0,640).
Hinsichtlich der prognostzierten Anzahl an Todesfällen zum Zeitpunkt 2 Jahre nach Therapiebeginn war das Heng-Modell am genauesten

4.3.4.3 Sunitinib-Modell

Dieses Nomogramm zur Vorhersage des Gesamtüberlebens wurde 2013 an 170 Patienten mit einer Erstlinientherapie mit Sunitinib entwickelt und an einem zweiten Datensatz mit 266 Patienten validiert [110].
Es wurde nicht in der oben beschriebenen Validierungsstudie von Heng et al. untersucht.

Je nach Vorhandensein der Risikofaktoren resultiert eine Zuordnung in eine von 4 Risikogruppen.

Die Faktoren sind dabei bis auf das Fehlen von Lebermetastase(n) ähnlich dem französischen Modell.  

Endpunkt: 5-Jahres-Nierentumor-spezifisches Überleben

Population: Metastasierte Nierenzellkarzinome, unter Sunitinib 1st-line-Therapie

Risikofaktoren im Modell:

  • Anzahl der Metastasenlokalisationen (> 2)
  • ECOG-PS (≥ 1)
  • Zeitraum von der Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn Sunitinib (≤ 12 Monate)

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,712
Konkordanz für einen separaten Validierungsdatensatz: 0,634
Die Autoren führten neben der Validierung ihres Modells parallel eine Validierung der IDC-(Heng-)Kriterien am
Entwicklungs- und einem separaten Validierungsdatensatz durch.
Hier lag der C-Index bei 0,574 und 0,576 und damit nahe der Aussagegenauigkeit eines Münzwurfes.

4.3.4.4 Leibovich-Score vor Immuntherapie

Im selben Jahr (2003) wie ihr oben geschildertes Scoring-System publizierten Leibovich et al. auch noch ein Prognosemodell zur Vorhersage des CSS bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom nach erfolgter zytoreduktiver Nephrektomie und sub-sequenter IL-2-Therapie [116].

Dieses Modell wurde bislang nicht extern validiert und wird im Sinne der Fragestellung hier nur benannt, um die Abgrenzung zu den sehr ähnlichen SSIGN- und Leibovich-Scores (alle aus der UCLA-Arbeitsgruppe) zu verdeutlichen.

Gleiches gilt für eine weitere Arbeit zur Prognosestellung bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom von Leibovich et al. aus dem Jahr 2005, die auch noch fast den identischen Titel trägt [117].

4.3.4.5 Molekulare Prognosemarker

Konsensbasiertes Statement
EK Für den Einsatz von molekularen Markern zur Prognosebewertung liegt keine ausreichende Evidenz vor.
Starker Konsens

Hintergrund:
In den letzten Jahren wurde eine ganze Reihe von molekularen Markern auf verschiedenen Ebenen (DNA, RNA, Proteine) publiziert, die mit der Metastasierung sowie dem Überleben der Patienten korrelieren [121-125]. Einige dieser potentiellen Marker wurden vergleichend zu bestehenden prognostischen Parametern analysiert oder in bestehende Prognosescores integriert und zeigten eine Verbesserung der Prognosebewertung [126-129]. Jedoch konnte bisher keiner dieser Marker in der Klinik etabliert werden, da Studien zur unabhängigen oder prospektiven Validierung fehlen. Die Identifizierung neuer prognostischer Biomarker ist aus komplexen Hochdurchsatzanalysen mit gleichzeitiger Evaluierung mehrerer molekularer Ebenen (Mutationsanalyse, Analyse der Genexpression [mRNA], der DNA-Methylierung, der miRNA-Expression, von Copy number alterations, usw.) unter Berücksichtigung des klinischen Verlaufs zu erwarten [130-133].