S3 Leitlinie Nierenzellkarzinom 2015

Kapitel 7: Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Autor: Redaktion|Veröffentlicht am 23. September 2016|Aktualisiert am 06. April 2017

Kapitel 7.3: Immuntherapie

Immuntherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

7.2 Evidenzbasierte Empfehlung
Empfehlungsgrad A
Level of Evidence 2++
Beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom soll eine alleinige Zytokintherapie basierend auf subkutanem IL-2 und/oder IFN nicht durchgeführt werden.
Literatur: [285, 288]
Starker Konsens

Hintergrund

Nach Jahren kaum erfolgreicher Behandlungsversuche mittels Hormontherapien und konventioneller Chemotherapie sowie ermutigt durch Einzelfälle von Spontanremissionen begann in den 80er Jahren die sogenannte Zytokinära, in welcher das metastasierte klarzellige Nierenzellkarzinom mittels unspezifischer Immuntherapie be-handelt wurde [289]. Zu den am häufigsten eingesetzten Substanzen gehören Interferon-alpha (IFN-α) und Interleukin-2 (IL-2). IFN-α ist in Deutschland für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen.

Die meisten retrospektiven Studien zeigten unter Anwendung von IL-2 oder IFN-α als Monotherapeutikum Ansprechraten von 10-15 %; durch kombinierten Einsatz beider Zytokine konnten auch Remissionsraten von bis zu 20 % erreicht werden [290-294].

Die besten Ansprechraten generell sind bei Lungen- und Weichteilmetastasen zu erwarten sowie bei Patienten mit geringer Tumorlast und in gutem Allgemeinzustand [281, 294-296]. Mit lokal inhalativer IL-2-Therapie beim pulmonal metastasierten Nierenzellkarzinom wurden in einzelnen Zentren ebenfalls Erfolge erzielt (Ansprechen 11-56 %; medianes Überleben 12-17 Monate) [297, 298].

Im Gegensatz zu IFN-α liegt für IL-2 keine placebokontrollierte randomisierte Studie zum Einsatz beim metastasierten Nierenzellkarzinom vor. Vorwiegend in den USA und vor Einführung der zielgerichteten Therapeutika wurde die Erstlinienbehandlung mit hochdosiertem IL-2 (i.v.) durchgeführt und evaluiert, oft mit widersprüchlichen Ergebnissen. Im Jahr 2003 publizierten Yang et al. eine randomisierte dreiarmige Studie, in der IL-2 als Hochdosistherapie (i.v., n=96) mit niedriger dosiertem IL-2 (i.v., n=92; s.c., n=93) verglichen wurde [291]. Auch wenn die allgemeine Ansprechrate in der Hochdo-sisgruppe mit 21 % signifikant höher lag als in den Patientenkollektiven, die IL-2 in niedrigerer Dosierung erhielten (11 % bzw. 10 %), so konnte kein Unterschied im Gesamtüberleben dargestellt werden. Auf der anderen Seite litten die mit hochdosiertem IL-2 behandelten Patienten unter signifikant höheren Nebenwirkungen, vor allem Knochenmarksdepression, Nausea, Hypotonus und ZNS-Alterationen [291].

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen McDermott et al., die die Effektivität von hochdosiertem IL-2 (i.v., n=95) mit einer Kombination aus niedriger dosiertem IL-2 und IFN-α (s.c., n=91) in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms untersuchten [299]. Auch hier lag die Ansprechrate bei Applikation der Hochdosis-IL-2-Therapie mit 23,2 % signifikant über der von s.c.-behandelten Patienten (9,9 %), ohne dass sich dies in einem verbesserten Gesamtüberleben widergespiegelt hätte. Allerdings konnten die Autoren zeigen, dass eine Subgruppe von Patienten mit primären Knochen- oder Leberfiliae unter der IL-2-Hochdosistherapie signifikant länger überlebte (14,7 versus 8 Monate).

Im Jahr 2005, bereits am Anfang der Ära der zielgerichteten molekularen Therapeutika, erstellten Coppin et al. von der Cochrane Collaboration eine umfassende Meta-Analyse aller randomisierten Studien, in denen eine Immuntherapie zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms eingesetzt worden war [289]. Letztlich wurden 53 Studien bzw. 6117 Patienten inkludiert. Über alle Arten der Immuntherapie hinweg wurden signifikante Remissionen bei 12,9 % der Patienten beobachtet, in 28 % der Fälle war dies eine komplette Remission. Das mediane Gesamtüberleben unter Immunthera-pie betrug in dieser Meta-Analyse 13,3 Monate. Das Erreichen einer Remission erwies sich nicht als guter Prädiktor für das Gesamtüberleben. Für die am besten untersuchte Substanz IFN-α zeigte sich im Median eine Überlebenszeitverlängerung von 4,8 Monaten. Hierin liegt die Wahl des IFN-α als Vergleichsarm in den frühen Studien zur zielgerichteten molekularen Therapie begründet.

Zwei randomisierte Phase-III-Studien zeigten überdies, dass die systemische Therapie mittels IFN-α beim primär metastasierten Nierenzellkarzinom dann signifikant erfolgreicher ist, wenn der Primärtumor vor Behandlungsbeginn operativ entfernt wurde [300, 301]. Der primäre Endpunkt der Studie war die Verbesserung des Gesamtüber-lebens. Die Kontrollgruppe erzielte in den beiden Studien jeweils 7 bzw. 8,1 Monate, wohingegen Patienten mit einer palliativen Nephrektomie mit 17 bzw. 11,1 Monaten ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben aufweisen konnten [300, 301].

Mit der Entwicklung der zielgerichteten Therapien ist die Zytokintherapie zunehmend aus der Klinik verschwunden. Die verschiedenen neuen Substanzen weisen in den entsprechenden Zulassungsstudien jeweils eine signifikante Verbesserung des progressi-onsfreien Überlebens gegenüber IFN auf (siehe auch Kapitel 5.5) [285, 287]. Kontemporäre Phase-III-Studien bestätigen mit einem Gesamtüberleben von ca. 29 Monaten (Immuntherapie: 13,3 Monate, siehe oben) die Relevanz dieser neuen Substanzen in der Erstlinienbehandlung [302].