FSP1 als potenzielles Target für Krebstherapien via Ferroptose
05.07.2023
Ein Münchener Forschungsteam beschreibt mit zwei neuen Inhibitorstrategien des Ferroptose-Suppressorproteins 1 (FSP1) neue Möglichkeiten für die Anwendung der Ferroptose in der Krebstherapie.
Ferroptose ist ein Prozess, bei dem es zu einer eisenabhängigen oxidativen Zerstörung von Zellmembranen kommt. Dem entgegen wirkt das Ferroptose-Suppressorprotein-1 (FSP1). Obwohl FSP1 ein wirksames Ziel von Krebstherapien ist, fehlten bislang in vivo wirksame FSP1-Inhibitoren, die das Enzym im Körper deaktivieren. Das Forscherteam hat in einem Effektivitätsscreening das Molekül icFSP1 aus rund zehntausend Molekülverbindungen als wirksamen in vivo Wirkstoff selektieren können. Zudem konnte der Wirkmechanismus von icFSP1 entschlüsselt werden, der eine Art Phasentrennung von FSP1 auslöst, wodurch icFSP1 das Tumorwachstum im Körper stark hemmt und zu einer Kondensierung und Inaktivierung von FSP1 im Tumorgewebe führt. Durch die Phasentrennung von FSP1 und der Auslösung von Ferroptose wurde somit eine neue Art der Tumorbekämpfung aufgezeigt.
Dasselbe Forscherteam weist in einer weiteren Studie nach, dass die bereits beschriebene Ferroptose-unterdrückende Wirkung des Enzyms Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) auf deren Effekt auf das oben beschriebene Ferroptose-Suppressorprotein-1 (FSP1) zurückzuführen ist. Neben FSP1 untersuchten die WissenschaftlerInnen auch das Enzym Glutathionperoxidas 4 (GPX4). Dabei konnten sie zeigen, dass nur die zytoplasmatische Form der GPX4 Zellen effektiv vor Ferroptose schützt, nicht aber die mitochondriale Isoform. Die Ergebnisse sprechen zum einen gegen eine vermutete direkte Rolle von DHODH bei der Ferroptoseregulation: ein Ferroptose-fördernder Effekt durch DHODH-Blocker liess sich auf eine indirekte Hemmung von FSP1 zurückführen. Zum anderen unterstützen die Befunde die Hypothese, dass vor allem FSP1 und GPX4 die wesentlichen Proteine bei der zellulären Unterdrückung von Ferroptose sind.
Da therapieresistente und metastasierende Krebsarten sehr anfällig für Ferroptose sind, stellen FSP1 und GPX4 entsprechend potentielle Targets für gezielte Tumortherapiestategien dar. Klinisch verfügbare GPX4- und FSP1-Blocker sind aktuell noch nicht verfügbar. Verschiedene Kandidaten befinden sich noch in der frühen Entwicklungphase. Die neu entdeckte Wirkung von Blockern der DHODH als indirekte FSP1-Blocker könnten hier effektiv zu einer neuartigen Krebstherapie über FSP1-Blockade beitragen.
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